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Os ‘controladores de elite’ que podem suprimir naturalmente o HIV

A pesquisa sobre como algumas pessoas HIV-positivas mantêm o vírus sob controle promete produzir novas possibilidades de tratamento, de vacinas a terapias genética

The Guardian
04/04/2021

O ano era 1998 quando Joel Blankson encontrou um paciente que nunca esqueceria. Blankson estava trabalhando na clínica de HIV na John Hopkins School of Medicine, em Baltimore, quando uma mulher soropositiva com cerca de 40 anos chegou para fazer alguns testes de rotina.

Blankson deu a ela um teste de PCR, com a intenção de prescrever uma combinação de medicamentos recém-desenvolvida, chamados de terapias antirretrovirais, para suprimir a infecção e prevenir o desenvolvimento de aids.

Mas, para seu espanto, o teste deu negativo. Ele o executou novamente, pensando que devia ter havido um erro, mas o resultado permaneceu o mesmo.

“Apesar de ser HIV-positiva, essa mulher tinha uma carga viral indetectável”, diz Blankson. “Foi a primeira vez que vi algo assim.”

Desde o início dos anos 1990, estudos de caso semelhantes começaram a surgir de pacientes com teste positivo para HIV, mas que não apresentavam sintomas e, posteriormente, foram descobertos níveis extremamente baixos do vírus em seus corpos. O consenso geral entre a comunidade médica era que esses eram incidentes estranhos, e os pacientes tinham a sorte de ter sido infectados com uma cepa defeituosa do HIV, que continha mutações que o impediam de se replicar.

Mas Blankson não estava convencido. Ele se perguntou se, em alguns casos, poderia haver algo especial sobre essas pessoas que permitia que seu sistema imunológico suprimisse o HIV. Na década seguinte, ele fez uma série de experimentos para testar essa ideia.

“Coletamos amostras de um grupo desses pacientes e, em um terço deles, conseguimos amplificar o vírus para estudar em laboratório”, lembra. “Descobrimos que ele poderia se replicar lindamente em um tubo de ensaio. Sequenciamos todo o genoma e não encontramos nenhuma mutação importante. Ele mostrou que o vírus estava perfeitamente bem. Os pacientes eram especiais, não o vírus”.

Mais de 20 anos depois, sabemos que uma pequena proporção de pacientes com HIV pode suprimir naturalmente o vírus e, assim, evitar o desenvolvimento de sintomas, sem a necessidade de medicação. Em alguns casos, eles podem fazer isso por décadas, embora tenham os genomas do HIV profundamente entrelaçados em seus cromossomos.

Os cientistas chamam essas pessoas de controladores de elite e, embora representem menos de 0,5% dos 38 milhões de infectados pelo HIV no planeta, representam a vanguarda da pesquisa sobre a doença.

O conceito de controle viral existe para quase todas as doenças infecciosas, com os pacientes assintomáticos de Covid-19 sendo outro exemplo de controladores de elite.

Para a maioria dos vírus comuns, como o vírus Epstein-Barr, que está presente em mais de 90% das pessoas em todo o mundo, a maioria das pessoas são controladores e apenas uma pequena proporção de indivíduos vulneráveis ​​não consegue suprimi-los.

No entanto, o HIV é um caso particularmente excepcional. “Com o HIV, isso é muito diferente, pois apenas uma pequena fração das pessoas pode controlar o vírus naturalmente”, disse Nicolas Chomont, um pesquisador de HIV na Universidade de Montreal. “É claro que existe algo único em seu sistema imunológico que permite que eles controlem o HIV. Ao contrário de Epstein-Barr, os controladores de HIV são as exceções, não a regra.”

A razão pela qual os controladores de elite do HIV são tão interessantes é que, embora os antirretrovirais possam ajudar os outros 99,5% dos pacientes com HIV a suprimir o vírus, esses medicamentos precisam ser tomados para o resto da vida e são tóxicos para o corpo. É comum que os pacientes desenvolvam danos ao fígado e até mesmo doenças cardíacas e, se eles interromperem a terapia, reservatórios de genomas do HIV escondidos em várias células e tecidos voltam à vida, inundando a corrente sanguínea em semanas.

Mas entender como os controladores de elite conseguem manter o HIV sob controle pode render uma grande variedade de novas possibilidades de tratamento. De vacinas que podem aumentar a resposta imunológica em pessoas recém-infectadas com HIV a terapias genéticas que podem ajudar a colocar o vírus em um sono profundo permanente, essas abordagens visam compartilhar os segredos dos controladores de elite com o resto da população infectada pelo HIV.

O paciente Esperanza

Há cinco anos, Natalia Laufer – especialista em HIV do Instituto INBIRS em Buenos Aires que segue controladores de elite há 20 anos – estava participando de uma conferência de doenças infecciosas quando foi abordada por dois médicos que encontraram um paciente particularmente incomum no norte da Argentina, na cidade de Esperanza.

“Ela havia sido exposta ao HIV, pois seu namorado anterior havia morrido em decorrência da aids, mas ela tinha uma carga viral indetectável”, diz Laufer. “Então começamos a segui-la. Enviamos amostras para nossos colaboradores em Sydney, e eles não conseguiram encontrar nenhum traço de DNA ou RNA do HIV ”.

Intrigado, Laufer contatou cientistas do Ragon Institute em Boston, um centro que conduziu o maior estudo do mundo sobre controladores de elite. No mês passado, depois de vasculhar mais de 1 bilhão de células da paciente Esperanza, eles concluíram que o vírus havia sido totalmente erradicado de seu corpo. Junto com uma mulher californiana chamada Loren Willenberg, isso a torna a segunda pessoa a ter sido curada espontaneamente do HIV.

Anteriormente, as únicas outras pessoas que foram curadas do HIV foram Adam Castillejo e Timothy Brown, que passaram por transplantes de medula óssea experimentais principalmente para tratar seus, respectivamente, linfoma e leucemia, que substituíram todo o seu sistema imunológico pelo de alguém com uma mutação genética, tornando-os resistentes ao HIV. Mas este método é arriscado e tem um custo físico extremo no paciente. Embora tenha funcionado duas vezes, também falhou em muitas ocasiões.

O fato de que esses dois controladores de elite foram capazes de eliminar completamente o vírus de seus corpos deu a muitos pesquisadores do HIV uma esperança renovada de eventualmente encontrar uma cura. “É uma boa prova de conceito de que o sistema imunológico, em circunstâncias muito particulares, não pode apenas controlar o HIV, mas pode ser capaz de erradicá-lo”, diz Chomont. “Mas ainda há muitas incógnitas. Como podemos reproduzir uma resposta imunológica tão eficiente, quanto tempo deve durar para reduzir significativamente a quantidade de HIV persistente, e é diferente se a resposta imunológica for induzida em vez de natural? ”

Embora ainda existam muitos mistérios sobre como os controladores de elite conseguem controlar o HIV – em parte porque há tão poucos deles e porque os cientistas tendem a encontrá-los apenas quando seu corpo já domesticou o vírus até a submissão – temos algumas pistas.

Parte de seu segredo começa em seus genes. Aproximadamente 65% dos controladores de elite carregam uma variante particular do gene do antígeno leucocitário humano B, que está localizado na região do complexo principal de histocompatibilidade, uma parte de nosso DNA que controla a resposta imune adaptativa a patógenos e outras ameaças.

Embora o HIV geralmente ganhe facilmente sua batalha contra o sistema imunológico humano, o Ragon Institute descobriu que a presença dessa variante significa que as células T – proteínas do sistema imunológico que atacam as células infectadas com o HIV – em controladores de elite estão particularmente equipadas para destruir o vírus. Um estudo de 2019 mostrou que as células T controladoras de elite são particularmente hábeis em quebrar aminoácidos no HIV, o que prejudica sua capacidade de replicação.

Mas não se trata apenas de células T. Blankson acredita que a razão pela qual os controladores de elite são capazes de suprimir o HIV de forma tão eficaz, é que eles o atacam em várias frentes. Outras células do sistema imunológico, conhecidas como células assassinas naturais, são preparadas para responder de maneira especialmente rápida ao ataque viral, e ele suspeita que essas células desempenham um papel no desligamento do HIV antes que ele possa causar danos generalizados.

“Encontramos alguns casos de pacientes com infecção aguda, estudamos a resposta imunológica durante esse período inicial e constatamos que eles tinham respostas de células assassinas naturais”, disse ele. “As células T demoram algumas semanas para desenvolver uma resposta antiviral. As células assassinas naturais são eficazes desde o primeiro dia.”

No ano passado, um estudo fascinante da Nature revelou todos os efeitos dessa potente resposta imunológica. Ele permite que os controladores de elite matem rapidamente a maioria dos reservatórios de HIV e bloqueiem os poucos vestígios restantes do vírus em cantos remotos do cromossomo onde seus genes não podem ser ativados, também conhecidos como desertos de genes. Por causa disso, o HIV é essencialmente adormecido e, em casos como o do paciente Esperanza, parece morrer completamente.

Um sono permanente

Em 2011, Beatriz Mothe, especialista em doenças infecciosas do Instituto IrsiCaixa de Pesquisa da Aids, na Catalunha, decidiu tentar incorporar a crescente quantidade de informações sobre controladores de elite em um programa de vacinas terapêuticas. Embora a maioria das vacinas evite que os indivíduos contraiam uma doença específica, o objetivo de Mothe era desenvolver um jab que pudesse ser administrado a qualquer pessoa que fosse soropositiva, estimulando uma resposta imunológica que controla o vírus indefinidamente, permitindo-lhes interromper o tratamento antirretroviral.

Embora tenha havido uma série de tentativas anteriores de fazer isso, todas falharam. Mothe suspeitou que poderia ser possível aprender com os estudos de como as células T dos controladores de elite atingem com sucesso locais específicos no vírus HIV. Nos últimos 10 anos, ela e seus colaboradores desenvolveram uma vacina que poderia estimular as respostas das células T em qualquer paciente com HIV para atacar essas regiões virais específicas.

Os resultados mais recentes parecem ser particularmente promissores. Mothe adverte que a vacina ainda está em estágio inicial de testes clínicos, mas dados apresentados em uma conferência virtual no mês passado mostraram que ela permite que alguns pacientes com HIV pausem o tratamento antirretroviral por mais de cinco meses e ainda mantenham uma carga viral muito baixa.

“Foi uma longa jornada”, diz ela. “Vai ser muito desafiador recapitular os fenômenos de controle de elite, mas nossos dados recentes sugerem que podemos modificar parcialmente as respostas específicas ao HIV de uma forma que contribua para um melhor controle do vírus”.

Mas enquanto os controladores de elite suprimem o HIV nos estágios iniciais da infecção, recriar o mesmo efeito em pessoas que já vivem com o vírus há muitos anos ou décadas é altamente desafiador. Mothe pretende combinar a vacina com outras terapias, como anticorpos direcionados, para criar uma situação semelhante, em que o vírus está sendo atacado em várias frentes.

Uma das limitações da vacina é que ela depende das células T do próprio corpo, que diminuem naturalmente com o tempo, permitindo que o HIV ganhe vida novamente. Por causa disso, outros cientistas estão explorando imunoterapias como as células T CAR – células T artificiais que foram geneticamente alteradas para ficarem hiperconscientes do HIV – que podem patrulhar o corpo indefinidamente, eliminando quaisquer sinais de reativação viral. Os cientistas se referem a isso como uma “cura funcional” – o HIV ainda está presente em algumas células, mas é mantido permanentemente afastado.

“Eu acho que uma cura funcional, onde os pacientes não precisam mais tomar terapia antirretroviral, certamente será mais fácil de alcançar do que a erradicação completa do vírus”, disse Warner Greene, diretor do Centro de Gladstone para Pesquisa de Cura do HIV.

A longo prazo, Greene acredita que pode ser possível combinar a terapia com células T CAR com terapias genéticas, que podem identificar os genomas do HIV nas células e silenciá-los, evitando que sejam reativados. “Um consórcio de cerca de 15 cientistas diferentes pensa que o caminho a seguir é o que é chamado de “bloquear e bloquear”, onde você tenta silenciar o vírus e colocá-lo em um sono permanente, transformando-o em um pedaço inativo de DNA”, diz Greene. “Então você identifica os clones de vírus que continuam tentando reativar e, então, apenas como um backup, você administra células CAR T e as faz circular, caso haja alguma ativação espontânea em qualquer um desses clones que foram adormecidos.”

Colocar essa ideia em prática ainda está um pouco distante, mas através da compreensão dos segredos dos controladores de elite, temos mais pistas do que nunca sobre novas formas de combater o vírus. O HIV continua sendo um dos vírus mais adaptáveis ​​e evasivos que os cientistas já encontraram, mas em casos como o do paciente Esperanza, parece possível que um dia possa ser completamente curável.